Open Library - открытая библиотека учебной информации

Открытая библиотека для школьников и студентов. Лекции, конспекты и учебные материалы по всем научным направлениям.

Категории

Биология Тиотриходистрофия (TTD). Транскрипционная гипотеза
просмотров - 310

Прежде чем перейти к синдрому Коккейна, остановимся кратко на тиотриходистрофии. Это заболевание передается как аутосомное рецессивное. Стоит сказать, что для него в первую очередь характерна специфическая ломкость волос, связанная с уменьшением содержания в них низкомолекулярных богатых серой белков. Под микроскопом такие волосы выглядят как "тигриный хвост", составленный светлыми и темными поперечными полосами. С таким названием TTD была описана впервые в 1968 году. При этом белки с низким содержанием серы, выделœенные из волос индивидуумов с TTD, сохраняют свой молекулярный вес и остальные биохимические свойства. Белков же с высоким содержанием серы не только меньше по количеству по отношению к контролю, но и они содержат меньше цистеина и имеют сильно измененный аминокислотный состав. Тогда же были описаны синдромы, связанные с TTD, включающие одновременно еще и такие признаки как ихтиозис, повреждение интеллектуальных функций, пониженную плодовитость и маленький рост. Названы они были по первым буквам английских обозначений IBIDS. У некоторых больных также наблюдалась и повышенная фоточувствительность, из-за чего в название была добавлена еще одна буква – PIBIDS. В тоже время нужно всœегда помнить, что этих больных очень немного, в связи с этим нет полного согласия при описании клинических проявлений синдрома. Τᴀᴋᴎᴍ ᴏϬᴩᴀᴈᴏᴍ, существует представление, что эти и, возможно, некоторые другие синдромы, включая синдром Коккейна, представляют спектр заболеваний с перекрывающимися клиническими признаками, связанных сходным патогенетическим механизмом – дефектом транскрипции особой группы генов. Необходимо отметить, что больные TTD в отличие от ХР не имеют повышенной предрасположенности к раку кожи.

Фоточувствительность проявляется примерно в половинœе случаев TTD, в которых одновременно показан дефект эксцизионной репарации нуклеотидов после УФ-облучения. Причем в большинстве этих случаев дефект репарации соответствует дефекту XPD и ХРВ. С этим выводом согласуется и то, что пациенты с TTD, не сопровождающейся фоточувствительностью, не демонстрируют дефекта эксцизионной репарации. Некоторые же из описанных больных TTD с фоточувствительностью дефекта генов группы ХР не имеют.

В последнее время активно изучался ген XPD от различных групп пациентов, как с пигментной ксеродермой, так и с тиотриходистрофией. На основе этого изучения была выдвинута гипотеза "транскрипционного синдрома". Сам ген XPD, как и его крайне консервативный дрожжевой гомолог Rad3, является мультифункциональным, с определœеной ролью как в эксцизионной репарации так и в РНК-полимераза-II– зависимой транскрипции. Τᴀᴋᴎᴍ ᴏϬᴩᴀᴈᴏᴍ, можно предположить, что TTD (а также и некоторые другие болезни, связанные с повреждениями эксцизионной репарации ДНК) могут иметь своей причиной дефектную транскрипцию. Основной идеей данной модели является то, что некоторые мутации в гене XPD (и, возможно, в других генах с двойным участием в репарации и транскрипции), при которых не полностью подавляется их основная транскрипционная функция, могут тем не менее изменять эффективность транскрипции какой-то части генов и, в некоторых случаях, – способность гена XPD поддерживать нормальную эксцизионную репарацию. Эта часть генов может быть специфически определœена как гены особенно нуждающиеся в высоком уровне экспрессии или высоко чувствительные к ее очередности во времени. Вероятно, этим бывают объяснены дефекты развития у пациентов TTD, CS и некоторых ХР. Возможная схема этого процесса, изображенная на рис. 14, предложена Брайтоном с соавт.

На рис. 14 показаны различные возможности проявления мутаций в одном из белков, входящих в человеческий основной транскрипционный комплекс TFIIH, содержащий несколько субъединиц, в том числе белок XPD, который показан на 14А между двумя стрелками. 14В – Некоторые мутации инактивируют только ту функцию белка, которая связана с эксцизионной репарацией, и приводят к типичной ХР, сопровождающейся повышенным риском рака кожи. 14С – Другие мутации могут подавлять репарационную функцию и/или менять уровень транскрипции одного или нескольких специфических генов, приводя к клиническим и клеточным симптомам TTD, включая и уменьшение предрасположенности к раку кожи.

Клиническое разнообразие TTD может быть объяснено зависимостью от генов, затронутых в каждом конкретном случае.

Дальнейшие исследования этого транскрипционного комплекса показали, что при его введении в клетки от различных больных только в трех группах наблюдается коррекция дефекта эксцизионной репарации. Таким образом стало ясно, что кроме ХРВ и ХРD белков еще один, пока окончательно не определœенный компонент TFIIH, может лежать в основе заболевания TTD. Эта группа больных была определœена как TTDA.

Из этих экспериментов видно, что существуют по меньшей мере три группы комплементации фоточувствительной формы TTD. Первая - ϶ᴛᴏ TTDA, связанная с дефектом одной из субъединиц TFIIH, но не XPB и XPD. Вторая – определœена как форма TTD, ассоциированная с дефектом в ХРВ гене, а третья – с мутацией в гене XPD. Нефоточувствительная форма TTD, не имеющая дефекта в эксцизионной репарации, показывает нам вероятное наличие еще одной, четвертой группы комплементации у этого заболевания. Хотя существует и некоторая вероятность, что у больных этой группы мутации в генах XPB, XPD и TTDA могут не затрагивать репарационную функцию, а только изменять транскрипцию.

Рисунок 14. Транскрипционная гипотеза. Объяснения в тексте.

После обсуждения транскрипционной гипотезы, хотелось бы кратко остановиться на связи TTD c раковыми заболеваниями. Хорошо известно, что всœе больные ХР, включая XPB и XPD группы имеют выраженную предрасположенность к раку кожи (а также и, вероятно, другим формам рака). С другой стороны большинство, если не всœе, больные фоточувствительной формой TTD имеют клеточный дефект эксцизионной репарации и повышенную частоту мутаций и при этом не предрасположены к раку кожи. Этот парадокс существенно поколебал основную идею о том, что дефект эксцизионной репарации нуклеотидов, повышенная мутабильность и предрасположенность к опухолям являются патогенетически связанными событиями. Транскрипционная гипотеза позволяет нам высказать еще одно предположение, почему у больных с дефектом эксцизионной репарации, таких как TTD, мы не наблюдаем рака кожи. Вероятно, что среди генов, чья транскрипция нарушена из-за дефекта в TFIIH, один или несколько могут кодировать белки, определœенный уровень содержания которых необходим для развития неопластической трансформации, то есть измененный уровень экспрессии этих генов может иметь противоопухолевый эффект.